Распределение и клиренс лекарств

• Распределение: гидрофильные ЛС — внеклеточно, липофильные — внутриклеточно.
• Vd = D/C0; большой Vd — ткани, малый — кровь.
• Cl = Clпоч + Clпеч; T½ = 0,693×Vd/Cl.
• Барьеры: ГЭБ, плацентарный; липофильные проникают лучше.
• Связывание с белками: активна свободная фракция.
• У детей: незрелость ферментов, ГЭБ проницаем, Cl снижен.
• Примеры: маннитол (не проникает через ГЭБ), дигоксин (Vd большой), верапамил (Clпеч).

Распределение лекарственных средств (ЛС) — это процесс проникновения их из крови в органы, ткани и жидкости организма. Скорость наступления эффекта, его интенсивность и продолжительность зависят от характера распределения. Основные факторы, влияющие на распределение: растворимость в липидах (гидрофильные ЛС распределяются преимущественно во внеклеточной жидкости, липофильные — равномерно по всем секторам), интенсивность кровоснабжения органов (быстрее насыщаются мозг, сердце, почки), связывание с белками плазмы (кислые ЛС — с альбуминами, основные — с липопротеинами и α1-кислым гликопротеином), pH среды и pKa ЛС (слабые кислоты накапливаются во внеклеточной жидкости, слабые основания — внутри клеток), тропизм к тканям, состояние гистогематических барьеров. Ключевые барьеры: гематоэнцефалический (ГЭБ), плацентарный, гематоофтальмологический. Липофильные ЛС (например, диазепам) легко проникают через ГЭБ, гидрофильные (например, маннитол) — плохо. Объем распределения (Vd) — кажущийся объем жидкости, необходимый для равномерного распределения дозы ЛС (D) с созданием концентрации, равной плазменной (C0): Vd = D/C0. Большой Vd (например, у дигоксина, амитриптилина) указывает на интенсивное связывание с тканями, малый Vd (например, у варфарина, НПВС) — на преимущественное нахождение в крови. Клиренс (Cl) — объем плазмы, полностью очищаемый от ЛС за единицу времени. Общий клиренс равен сумме органных клиренсов: Cl = Clпоч + Clпеч. Почечный клиренс отражает экскрецию через почки (фильтрация, секреция, реабсорбция), печеночный — метаболизм и выведение с желчью. Например, у дигоксина Clпоч преобладает, у верапамила — Clпеч. Период полувыведения (T½) связан с Vd и Cl: T½ = 0,693 × Vd / Cl. Депонирование — длительная задержка ЛС в организме за счет связывания с белками плазмы или тканями. Связанная фракция фармакологически неактивна, активна только свободная. При гипоальбуминемии (например, у новорожденных) концентрация свободной фракции возрастает, что требует снижения доз. Возрастные особенности: у детей снижена активность ферментов печени (цитохром P450), незрелость ГЭБ (повышенная проницаемость для многих ЛС), сниженная скорость клубочковой фильтрации, меньшая масса жировой ткани, больший объем внеклеточной жидкости. Это влияет на Vd и Cl. Например, у новорожденных клиренс дигоксина снижен, что требует коррекции дозы. Проникновение через ГЭБ у детей облегчено для липофильных ЛС (например, морфин), что повышает риск угнетения дыхания. Через плацентарный барьер проникают липофильные ЛС (например, фенобарбитал), что может вызвать тератогенные эффекты. Примеры препаратов: гидрокортизон (связывание с белками плазмы >90%), маннитол (гидрофильный, не проникает через ГЭБ, используется как осмотический диуретик), дигоксин (большой Vd, выводится почками), верапамил (интенсивно метаболизируется в печени, высокий Clпеч), домперидон (плохо проникает через ГЭБ, что снижает экстрапирамидные побочные эффекты), лоперамид (опиоид, не проникает через ГЭБ, действует на периферические опиоидные рецепторы кишечника), циклоспорин (высокое связывание с белками, метаболизируется CYP3A4), метотрексат (выводится почками, при нарушении функции почек накапливается), доксорубицин (большой Vd, связывается с тканями).