Рецепторные механизмы действия лекарственных средств

- Рецепторы — мишени ЛС: 4 типа:

тирозинкиназные (инсулин)

ионные каналы (ГАМКА, н-холинорецепторы)

сопряжённые с G-белками (М-холинорецепторы, адренорецепторы)

внутриклеточные (стероидные).

• Агонисты: аффинитет + внутренняя активность; антагонисты: только аффинитет.
• Примеры: зопиклон — агонист ω-1 ГАМКА-рецепторов; моксонидин — агонист имидазолиновых; илопрост — агонист простациклиновых; клопидогрел — блокатор P2Y12; апрепитант — блокатор NK1; тамоксифен — СЕРМ.
• Передача сигнала: лиганд → рецептор → G-белок/фермент → вторичные посредники → протеинкиназы → эффект.
• У детей: незрелость ферментов печени, повышенная проницаемость ГЭБ, противопоказаны тетрациклины, фторхинолоны, аспирин.

Механизм действия лекарственного средства — это способ его взаимодействия со специфическими участками связывания (мишенями) в организме. Мишенями служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены. Рецепторы — биологические макромолекулы (липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), предназначенные для связывания с эндогенными лигандами (нейромедиаторами, гормонами) и экзогенными веществами, включая лекарства. Взаимодействие «вещество–рецептор» осуществляется за счёт слабых межмолекулярных связей, поэтому действие обратимо.

Выделяют четыре типа рецепторов.

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента (рецепторы с тирозинкиназной активностью). При связывании лиганда они фосфорилируют белки-субстраты, изменяя их активность. Пример: рецепторы инсулина, цитокинов, факторов роста. Препараты: инсулин (активирует рецептор), цитокины (интерфероны).
2. Рецепторы, контролирующие функцию ионных каналов (лиганд-управляемые каналы). Они обеспечивают проницаемость мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой кислоты (NMDA-рецепторы) увеличивают проницаемость для Na+, K+, Ca2+, вызывая деполяризацию и возбуждение. ГАМКА-рецепторы и глициновые рецепторы увеличивают проницаемость для Cl-, вызывая гиперполяризацию и торможение. Примеры препаратов: зопиклон — селективный агонист ω-1 ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов (усиливает ток Cl-), дифенгидрамин и доксиламин — конкурентные блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (не ионные каналы, но относятся к рецепторам, сопряжённым с G-белком, поэтому здесь не уместны; лучше пример: диазепам — агонист бензодиазепиновых сайтов ГАМКА-рецептора).
3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками (метаботропные). При возбуждении через G-белки изменяется активность внутриклеточных ферментов (аденилатциклаза, фосфолипаза C), что ведёт к изменению концентрации вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Ca2+) и активности протеинкиназ. Примеры: М-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы. Препараты: моксонидин — агонист имидазолиновых рецепторов (через Gi-белок снижает активность аденилатциклазы, уменьшает выброс норадреналина), илопрост — стимулятор простациклиновых рецепторов (через Gs-белок повышает цАМФ, вызывает вазодилатацию), клопидогрел — блокатор фибриногеновых рецепторов (антагонист P2Y12, сопряжён с Gi), апрепитант и фосапрепитант — блокаторы нейрокининовых (NK1) рецепторов (антагонисты субстанции P).
4. Внутриклеточные рецепторы — регуляторы транскрипции ДНК. Это растворимые цитозольные или ядерные белки. С ними взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны, а также некоторые лекарства. После связывания комплекс «лиганд–рецептор» проникает в ядро и модулирует транскрипцию генов. Примеры: глюкокортикоиды (преднизолон), половые гормоны. Препараты: тамоксифен — селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СЕРМ), кломифен — блокатор эстрогеновых рецепторов (антагонист в гипоталамусе, что ведёт к повышению гонадотропинов).

По отношению к рецепторам вещества обладают аффинитетом (сродством) и внутренней активностью (способностью стимулировать рецептор). Агонисты обладают и аффинитетом, и внутренней активностью; антагонисты (блокаторы) — только аффинитетом, не вызывая эффекта. Частичные агонисты имеют меньшую внутреннюю активность.

Передача рецепторного сигнала включает: связывание лиганда → конформационные изменения → активация эффекторных молекул (ферментов, ионных каналов) или G-белков → генерация вторичных посредников → активация протеинкиназ → фосфорилирование регуляторных белков → клеточный ответ.

Возрастные особенности: у детей незрелость ферментов печени (цитохром P450) и сниженная активность глюкуронилтрансферазы замедляют метаболизм многих препаратов, что требует коррекции доз. ГЭБ у новорождённых более проницаем, поэтому повышена чувствительность к опиоидам, бензодиазепинам. Некоторые препараты противопоказаны в детском возрасте: тетрациклины (до 8 лет) — нарушают развитие костей и зубов, фторхинолоны — влияют на рост хрящей, ацетилсалициловая кислота — риск синдрома Рея.