Дозы и терапевтическая широта

• Доза — количество ЛВ на приём; виды: пороговая, средняя терапевтическая, максимальная безопасная, токсическая, смертельная.
• Широта терапевтического действия — диапазон от минимальной эффективной до максимальной безопасной дозы.
• Терапевтический индекс = TD50/ED50; чем больше, тем безопаснее.
• Виды доз по кратности: разовая, суточная, ударная, поддерживающая.
• Примеры: дигоксин (низкий ТИ, требует мониторинга), парацетамол (токсичен в высоких дозах), бензилпенициллин (высокий ТИ).
• У детей — незрелость ферментов и почек, дозы на кг массы тела.

Доза — количество лекарственного вещества, введённого в организм, выраженное в единицах массы, объёма или биологической активности. От дозы зависят концентрация препарата в плазме и выраженность фармакологического эффекта. Различают пороговую (минимальную эффективную), среднюю терапевтическую, максимальную безопасную, токсическую и смертельную дозы.

1. Пороговая доза (минимальная эффективная концентрация, Css min) — наименьшая доза, вызывающая начальный фармакологический эффект. Например, для дигоксина пороговая концентрация в плазме составляет около 0,8 нг/мл.
2. Средняя терапевтическая доза — доза, обеспечивающая у большинства пациентов необходимый терапевтический эффект. Например, средняя терапевтическая доза парацетамола для взрослого — 500 мг на приём.
3. Максимальная безопасная концентрация (Css max) — верхняя граница терапевтического диапазона, выше которой начинается зона токсических концентраций. Например, для дигоксина токсические концентрации начинаются выше 2 нг/мл.
4. Токсическая доза — доза, вызывающая патологические изменения в организме без летального исхода. Например, токсическая доза парацетамола — более 10 г у взрослого, что приводит к гепатонекрозу.
5. Смертельная доза (LD50) — доза, вызывающая гибель 50% экспериментальных животных.

Широта терапевтического действия — диапазон доз от минимальной эффективной до максимальной безопасной, в котором препарат оказывает терапевтическое действие без токсических эффектов. Количественно её выражают через терапевтический индекс (ТИ): ТИ = TD50 / ED50, где TD50 — доза, вызывающая токсический эффект у 50% популяции, ED50 — доза, эффективная у 50% популяции. Чем больше ТИ, тем безопаснее препарат. Например, у бензилпенициллина ТИ очень высок (сотни), поэтому его можно применять в больших дозах, а у дигоксина ТИ низкий (около 2), что требует тщательного мониторинга концентрации в крови.

Виды доз по кратности введения:

• Разовая доза — количество препарата на один приём.
• Суточная доза — суммарное количество препарата за сутки.
• Ударная (насыщающая) доза — высокая доза, применяемая в начале лечения для быстрого достижения терапевтической концентрации. Например, при лечении дигоксином сначала назначают ударную дозу 0,5–1 мг, затем переходят на поддерживающую 0,125–0,25 мг/сут.
• Поддерживающая доза — доза, обеспечивающая постоянную терапевтическую концентрацию.

Возрастные особенности: у детей снижена активность ферментов печени (например, CYP3A4), незрелость гломерулярной фильтрации, повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера. Поэтому дозы рассчитывают на килограмм массы тела, а для новорождённых — с учётом гестационного возраста. Например, дигоксин у детей требует коррекции дозы из-за сниженного клиренса креатинина.

Механизм зависимости эффекта от дозы: при увеличении концентрации препарата в плазме возрастает число связанных рецепторов (или ингибированных ферментов), что усиливает фармакологический ответ до достижения максимума (Emax). Дальнейшее повышение дозы не усиливает эффект, но увеличивает риск токсичности.