Транспорт ЛВ через мембраны и всасывание

• Транспорт: пассивная диффузия (липофильные), облегченная диффузия (глюкоза), активный транспорт (дигоксин), пиноцитоз (инсулин), парацеллюлярный.
• Всасывание зависит от pH, pKa, лекарственной формы, пищи, моторики ЖКТ, взаимодействий.
• Ключевые препараты: атропин (замедляет моторику), диазепам (слабое основание), нифедипин (субстрат CYP3A4), циклоспорин (субстрат P-gp), дигоксин (субстрат P-gp), спиронолактон (липофильный).
• Грейпфрут ингибирует CYP3A4, повышая концентрацию нифедипина, циклоспорина.
• У детей: сниженная кислотность, незрелость ферментов, замедленное всасывание.

Всасывание (абсорбция) — процесс поступления лекарственного вещества (ЛВ) из места введения в системный кровоток. Различают трансцеллюлярный (через клетки) и парацеллюлярный (через межклеточные пространства) транспорт.

1. Пассивная диффузия — по градиенту концентрации, без затрат энергии, характерна для липофильных неполярных соединений. Скорость подчиняется закону Фика. Для слабых электролитов степень ионизации зависит от pH среды и pKa (уравнение Гендерсона-Гассельбаха): слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота, варфарин) лучше всасываются в кислой среде желудка, слабые основания (диазепам, морфин) — в щелочной среде кишечника. Ионизированные формы не проникают через мембраны.
2. Облегченная диффузия — с участием переносчиков, по градиенту концентрации, без затрат энергии. Так транспортируются глюкоза, аминокислоты, нуклеозиды (например, фторурацил).
3. Активный транспорт — против градиента, с затратой энергии (АТФ), характеризуется насыщаемостью и специфичностью. Примеры: транспорт ионов Na+, K+, Ca2+, аминокислот, сердечных гликозидов (дигоксин), витаминов группы В. Важную роль играет Р-гликопротеин — эффлюксный насос, ограничивающий всасывание многих ЛВ (циклоспорин, дигоксин).
4. Пиноцитоз (эндоцитоз) — захват крупных молекул (белки, липопротеины) с образованием везикул. Рецептор-опосредованный эндоцитоз характерен для инсулина, витамина B12.
5. Парацеллюлярный транспорт — фильтрация через плотные контакты, важна для гидрофильных веществ (например, многие бета-лактамы).

Факторы, влияющие на всасывание:

• pH среды и pKa ЛВ (см. выше);
• лекарственная форма (таблетки, капсулы, растворы);
• путь введения (энтеральный, парентеральный);
• моторика ЖКТ: ускорение (прокинетики, метоклопрамид) ускоряет всасывание слабых оснований, но ухудшает всасывание медленно всасывающихся ЛВ (дигоксин, препараты железа); замедление (атропин, М-холиноблокаторы) может привести к интоксикации дигоксином;
• пища: жирная пища замедляет всасывание, но улучшает всасывание липофильных ЛВ (спиронолактон, витамины A, D, E, K);
• взаимодействие с компонентами пищи: кальций (молоко) образует невсасывающиеся комплексы с тетрациклинами; танины (чай) нарушают всасывание папаверина, кодеина;
• грейпфрутовый сок (фуранокумарины) ингибирует CYP3A4 в энтероцитах, повышая биодоступность нифедипина, циклоспорина, статинов — риск токсичности;
• энтеросорбенты (активированный уголь) снижают всасывание всех ЛВ;
• антациды (содержащие Mg, Al) нарушают всасывание фторхинолонов, тетрациклинов;
• ингибиторы Р-гликопротеина (верапамил, кетоконазол) повышают всасывание субстратов (дигоксин);
• состояние микрофлоры кишечника: антибиотики могут нарушать метаболизм дигоксина кишечной флорой, повышая его концентрацию.

Биодоступность (F) — доля ЛВ, достигшая системного кровотока; зависит от всасывания и пресистемного метаболизма. Объем распределения (Vd) — кажущийся объем жидкости, в котором распределено ЛВ. Клиренс (Cl) — объем плазмы, очищаемый от ЛВ за единицу времени. Период полувыведения (T½) — время снижения концентрации вдвое.

У детей: всасывание ЛВ замедлено из-за незрелости ферментов, сниженной кислотности желудочного сока (до 2-3 лет), замедленной моторики; повышена проницаемость ГЭБ; у новорожденных снижен клиренс ЛВ из-за незрелости печеночных ферментов и клубочковой фильтрации.