Биотрансформация лекарственных веществ

• Биотрансформация: I фаза (окисление, восстановление, гидролиз) и II фаза (конъюгация).
• Микросомальные ферменты печени: CYP450, индукторы (карбамазепин, рифампицин) и ингибиторы (циметидин).
• Эффект первого прохождения: нитроглицерин, лидокаин.
• У детей: сниженная активность CYP450, риск токсичности хлорамфеникола.

Биотрансформация (метаболизм) — химическое превращение лекарственных веществ (ЛВ) в организме, направленное на изменение их биологической активности и ускорение выведения. Основная цель — превращение липофильных соединений в более гидрофильные, легко экскретируемые почками. Биотрансформация протекает преимущественно в печени (90–95%), а также в кишечнике, почках, легких, плазме крови. Выделяют две фазы метаболизма.

I фаза — несинтетические реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Окисление катализируется микросомальной системой цитохрома P450 (CYP450) в гепатоцитах. Типовые реакции: N-дезалкилирование (диазепам), O-дезалкилирование (кодеин), гидроксилирование (фенобарбитал), N-окисление (морфин), дезаминирование (амфетамин). Восстановление характерно для нитратов (нитроглицерин) и стероидов. Гидролиз осуществляют эстеразы и амидазы плазмы и тканей (прокаин, ацетилсалициловая кислота).

II фаза — синтетические реакции (конъюгация): связывание ЛВ или их метаболитов с эндогенными молекулами: глюкуроновая кислота (морфин, хлорамфеникол), сульфат (парацетамол), ацетил (сульфаниламиды), метильная группа (допамин), глицин (салициловая кислота), глутатион (парацетамол). Конъюгация с глюкуроновой кислотой происходит в микросомах, остальные — вне микросом.

Значение микросомальных ферментов печени: система CYP450 обеспечивает метаболизм большинства ЛВ. Активность этих ферментов определяет скорость элиминации, биодоступность (F) и период полувыведения (T½). Различают препараты с высоким печеночным клиренсом (лидокаин, пропранолол), метаболизм которых зависит от печеночного кровотока, и с низким клиренсом (варфарин, фенитоин), метаболизм которых зависит от активности ферментов и связывания с белками.

Пресистемная элиминация (эффект первого прохождения) — метаболизм ЛВ в печени до попадания в системный кровоток. Например, нитроглицерин при пероральном приеме почти полностью инактивируется, поэтому применяется сублингвально. Для достижения эффекта дозы таких препаратов при приеме внутрь выше, чем при парентеральном введении.

Индукция микросомальных ферментов: некоторые ЛВ (карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин) усиливают синтез CYP450, ускоряя собственный метаболизм (аутоиндукция) и метаболизм других препаратов, что требует коррекции доз. Ингибиторы CYP450 (циметидин, кетоконазол, эритромицин) замедляют биотрансформацию, усиливая и удлиняя эффекты ЛВ.

Возрастные особенности у детей: у новорожденных активность CYP450 снижена (особенно CYP3A4, CYP2D6), что замедляет метаболизм многих ЛВ (например, диазепама). Незрелость глюкуронилтрансферазы ведет к накоплению хлорамфеникола («серый синдром»). У детей до 8 лет противопоказаны тетрациклины (отложение в костях и зубах), ацетилсалициловая кислота (риск синдрома Рея).